6 december 2023,- In een baanbrekende onthulling hebben wetenschappers een eerder onbekend eiwit geïdentificeerd dat verband houdt met vroegtijdige dementie, een vorm van neurodegeneratieve stoornis bekend als frontotemporale dementie (FTD). Deze ontdekking belooft een cruciale verschuiving in ons begrip van de moleculaire basis van FTD, met hoop op toekomstige diagnostische vooruitgang en gerichte behandelingen.
Traditioneel worden neurodegeneratieve ziekten, vooral dementies, gekenmerkt door abnormale eiwitaggregaties, vaak aangeduid als amyloïden. In de meeste van deze ziekten hebben onderzoekers de eiwitten geïdentificeerd die aggregaten vormen, wat hen in staat stelt deze eiwitten te targeten voor diagnostische tests en behandelingen.
Echter, bij ongeveer 10% van de gevallen van frontotemporale dementie hadden wetenschappers nog niet het schuldige eiwit geïdentificeerd.
Nu hebben wetenschappers geaggregeerde structuren van het eiwit TAF15 in deze gevallen gelokaliseerd.
Frontotemporale dementie ontstaat door de degeneratie van de frontale en temporale kwabben van de hersenen, die emoties, persoonlijkheid, gedrag, spraak en woordbegrip beheersen.
Het begint doorgaans op jongere leeftijd dan de ziekte van Alzheimer en wordt vaak vastgesteld bij mensen tussen de 45 en 65 jaar, hoewel het ook jongere of oudere mensen kan treffen.
In een vandaag gepubliceerd artikel in het tijdschrift Nature heeft onderzoek geleid door wetenschappers van het Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, VK, geaggregeerde structuren van een eiwit geïdentificeerd dat een doelwit zou kunnen zijn voor toekomstige ontwikkeling van diagnostische tests en behandelingen.
Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon, die het onderzoek leidde bij het MRC Laboratory of Molecular Biology, zei: “Deze ontdekking verandert ons begrip van de moleculaire basis van frontotemporale dementie. Het is een zeldzame vondst van een nieuw lid van de kleine groep eiwitten die bekend staan om aggregatie in neurodegeneratieve ziekten. Nu we het sleuteleiwit en de structuur ervan hebben geïdentificeerd, kunnen we het gaan targeten voor de diagnose en therapie van dit type frontotemporale dementie, vergelijkbaar met strategieën die al in ontwikkeling zijn voor het targeten van aggregaten van amyloïde-bèta- en tau-eiwitten die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.”
De wetenschappers gebruikten geavanceerde cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) om eiwitaggregaten te bestuderen in de hersenen van vier mensen die deze vorm van frontotemporale dementie hadden, op atomair niveau.
De gedoneerde hersenen werden geïdentificeerd door Tammaryn Lashley aan het University College London Queen Square Institute of Neurology en Bernardino Ghetti aan de Indiana University School of Medicine.
In dit type dementie dachten wetenschappers lange tijd dat een eiwit genaamd FUS aggregeerde, op basis van overeenkomsten met andere neurodegeneratieve ziekten.
Met behulp van cryo-EM konden de onderzoekers bij het MRC Laboratory of Molecular Biology identificeren dat de eiwitaggregaten uit elk brein dezelfde atomaire structuur hadden.
Verrassend genoeg was het eiwit niet FUS, maar een ander eiwit genaamd TAF15.
Dr. Stephan Tetter, ook van het MRC Laboratory of Molecular Biology en eerste auteur van het artikel, zei:
Dit is een onverwacht resultaat omdat TAF15 vóór deze studie niet bekend stond om amyloïde filamenten te vormen in neurodegeneratieve ziekten en er geen structuren van het eiwit bestonden. Cryo-EM transformeert ons begrip van de moleculaire pathologie van dementie en neurodegeneratieve ziekten in bredere zin door inzichten te geven die buiten de capaciteiten van eerdere technologieën lagen.”
Dr. Ryskeldi-Falcon voegde eraan toe: “De technische uitdaging van het uitvoeren van cryo-EM betekende dat we alleen naar de hersenen van vier individuen konden kijken. Echter, nu we het sleuteleiwit en de structuur kennen, hebben we het potentieel om tools te ontwikkelen om deze abnormale eiwitaggregaten te screenen in honderden patiëntenmonsters om te testen hoe wijdverbreid ze zijn.”
De Implicaties voor Toekomstige Inzichten en Interventies
De identificatie van TAF15 als een sleutelspeler bij FTD heeft verstrekkende implicaties voor zowel diagnose als therapie. Dr. Stephan Tetter, de eerste auteur van het artikel, benadrukte de onverwachte aard van de bevindingen en merkte op dat “Cryo-EM ons begrip van de moleculaire pathologie van dementie en neurodegeneratieve ziekten in bredere zin transformeert.”
Ondanks de technische beperkingen die de studie beperkten tot vier individuen, opent de nieuwe kennis de deur naar bredere onderzoeken. Dr. Ryskeldi-Falcon uitte het potentieel om tools te ontwikkelen voor het screenen van abnormale TAF15-aggregaten in honderden patiëntmonsters, waardoor de prevalentie van deze specifieke eiwitafwijking wordt ontrafeld.
De studie wierp ook licht op de overlap tussen frontotemporale dementie en de ziekte van de motorische zenuwcel, waarbij twee individuen tekenen vertoonden van beide aandoeningen. De geaggregeerde structuur van TAF15 werd geïdentificeerd in hersengebieden die verband houden met de ziekte van de motorische zenuwcel, wat wijst op een mogelijke link tussen beide.
Dit baanbrekende onderzoek werd mogelijk gemaakt dankzij financiering van diverse organisaties, waaronder het Medical Research Council, Alzheimer’s Research UK, de US National Institutes of Health, de Alzheimer’s Society en anderen. Dr. Charlotte Durkin, Hoofd van de Molecular and Cellular Medicine Board van het Medical Research Council, erkende de betekenis van de studie en verklaarde: “Het kennen van de identiteit en basale structuur van deze filamenten in deze zeldzame vorm van vroegtijdige dementie is cruciaal voor de ontwikkeling van vroege diagnostische tests en medicijnen om hun vorming te bestrijden.”
Terwijl we door het complexe landschap van neurodegeneratieve ziekten navigeren, brengt elke ontdekking ons dichter bij het ontrafelen van de mysteries van deze aandoeningen, en biedt het vernieuwde hoop op verbeterde diagnostische precisie en gerichte therapeutische interventies.