Toen Sarepta Therapeutics dit maand bekendmaakte dat een bevestigend onderzoek naar twee van hun geneesmiddelen voor de spierziekte van Duchenne (DMD) niet het gewenste resultaat had bereikt, zou dat normaal gesproken het einde betekenen voor deze behandelingen. Maar de leiding van het bedrijf wil nog niet opgeven. In plaats daarvan willen ze overleggen met de FDA over het veranderen van een versnelde goedkeuring naar een traditionele goedkeuring, gebaseerd op andere klinisch betekenisvolle veranderingen die ze gezien hebben bij de 6- tot 13-jarige deelnemers aan het onderzoek. Sarepta is niet het eerste bedrijf dat inziet dat een mislukte proef niet per se een doodvonnis is, en ze hebben al eens een geneesmiddel gered van het afschaffen. Hun DMD-genetherapie Elevidys kreeg volledige goedkeuring en een uitbreiding van de indicatie, zelfs toen een laatstadiumonderzoek niet het primaire doel had bereikt. Deze flexibele aanpak heeft niet iedereen enthousiast gemaakt. Sommige experts zeggen dat als een geneesmiddelenonderzoek mislukt, het bedrijf moet stoppen. “Er is voor mij geen ruimte voor interpretatie,” zei dr. Joseph Ross, hoogleraar geneeskunde en volksgezondheid aan de Yale School of Medicine. “Ik kan niet begrijpen hoe een onderzoek dat is ontworpen om te bewijzen of een geneesmiddel werkt, als het mislukt, hoe dat geneesmiddel dan toch goedgekeurd kan worden voor gebruik. Wat was dan het nut van het onderzoek?” Onderzoeken zijn al ontworpen om producten de beste kans te geven om een voordeel te tonen. “En als het resultaat nul is, dan is het nul,” zei hij. De versnelde goedkeuringsprocedure van de FDA biedt meer ruimte aan geneesmiddelen voor ernstige ziekten zoals DMD, waar weinig behandelopties zijn. Bedrijven kunnen snel goedkeuring krijgen op basis van substitutie-eindpunten, zoals laboratoriumresultaten of andere maatstaven die aantonen dat het geneesmiddel mogelijk werkt, zelfs als het geen klinisch voordeel heeft aangetoond. Maar ze moeten de resultaten bevestigen met een vervolgonderzoek om volledige goedkeuring te krijgen. Als ze dat niet kunnen, kan het geneesmiddel van de markt worden gehaald. De versnelde goedkeuringsprocedure is een belangrijk mechanisme om ernstig zieke patiënten sneller toegang te geven tot nieuwe geneesmiddelen. Maar het proces kan ook ethische en veiligheidszorgen opleveren. Dr. Joseph Ross, hoogleraar, Yale School of Medicine Toestemming verleend door Yale In recente jaren heeft de FDA tientallen geneesmiddelen goedgekeurd die niet aan de verwachtingen voldeed. Ongeveer 10% van alle goedkeuringen tussen 2018 en 2021 betrof een geneesmiddel dat ten minste één primair eindpunt in een doorslaggevend onderzoek had gemist, volgens een studie die Ross mede heeft geschreven. “Ik ben een van degenen die denken dat de FDA te ver is gegaan in het toestaan dat geneesmiddelen de markt bereiken met te veel onzekerheid over de bewijzen,” zei hij. “Maar het is niet alleen de FDA. Ze worden voortdurend in die richting geduwd door het Congres, de industrie en patiëntorganisaties.” Naast het goedkeuren van geneesmiddelen met beperkte of twijfelachtige werkzaamheid, vond een rapport van het Office of Inspector General uit 2022 dat bedrijven vaak te langzaam waren met de verplichte vervolgonderzoeken, en dat veel van deze onderzoeken onvolledig of te laat waren. Goedkeuringen via de versnelde procedure van de FDA hebben ook voordelen opgeleverd, zoals snellere toegang voor patiënten tot levensreddende HIV-antiretrovirale geneesmiddelen. Maar het heeft ook tot schade bij patiënten geleid. Pfizers Oxbryta kreeg in 2019 versnelde goedkeuring van de FDA, maar werd later teruggetrokken vanwege veiligheidszorgen, waaronder meldingen van verschillende patiëntendoden. Ze hebben ook tot controverse geleid. Het Alzheimer-geneesmiddel Aduhelm van Biogen en Eisai, bijvoorbeeld, kreeg goedkeuring, ondanks dat één van hun twee fase 3-onderzoeken was mislukt. Het geneesmiddel toonde wel een vermindering van de hoeveelheid amyloïdeplaques in de hersenen, maar slechts een matige verbetering van de klinische symptomen. Het werd later van de markt gehaald nadat verzekeraars en CMS zich verzeten tegen de vergoeding. Als een geneesmiddel wordt goedgekeurd zonder duidelijke aanwijzingen voor een voordeel, brengt dat verschillende risico’s met zich mee op het gebied van veiligheid en kosten. “Sommige van deze zeer dure genetherapieën, biologische geneesmiddelen en andere specialiteitsgeneesmiddelen kunnen gezinnen failliet laten gaan,” zei hij. De bredere samenleving draagt ook een deel van de financiële last, met hogere verzekeringspremies en andere kosten. Er moeten strengere normen van de FDA komen om patiënten te beschermen, zei hij. “Mijn algemene gevoel is dat als we als samenleving producten willen goedkeuren met minder zekerheid over de bewijzen, zodat ze sneller bij patiënten kunnen komen, we er dan beter voor moeten zorgen dat bedrijven de bevestigende onderzoeken in de post-marktfase binnen een redelijke termijn afronden, zodat we weten dat ze werken en dat patiënten hun geld niet verspillen,” zei Ross. Een andere manier om ervoor te zorgen dat behandelingen effectief zijn, is een systeem voor het genereren van bewijsmateriaal te creëren met behulp van bestaande gegevensbronnen, om productmonitoring buiten klinische onderzoeken mogelijk te maken en zo veiligheid en werkzaamheid te waarborgen, zei hij. Meer toezicht kan helpen het evenwicht te herstellen tussen het sneller beschikbaar stellen van beloftevolle behandelingen voor patiënten en het waarborgen van wetenschappelijke strenge normen. Het ontbreken van die richtlijnen kan bredere gevolgen hebben voor de volksgezondheid, verdergaand dan enig enkel geneesmiddel. “Het ondermijnt het vertrouwen van het publiek in de FDA,” zei Ross.
