Non-profit organisaties spelen een cruciale rol bij de ontwikkeling van geneesmiddelen voor zeldzame ziekten en het redden van programma’s waar commercieel belang zwak is. Genetherapieën bieden een fundamentele aanpak voor het bestrijden van de oorzaak van veel zeldzame ziekten, aangezien ongeveer 80% van deze ziekten genetisch zijn. Hoewel cel- en genetherapieën (CGT’s) in de afgelopen jaren te maken hebben gehad met een moeilijke investeringsomgeving, kunnen non-profit organisaties een levenslijn bieden voor de continuïteit van dit sector. Een voorbeeld hiervan is de Italiaanse non-profit organisatie Fondazione Telethon (FT), die de eerste genetherapie heeft ontwikkeld die goedgekeurd is voor het Wiskott-Aldrich syndroom. Om toegang tot behandeling op een duurzame manier te bieden, zal FT de therapie commercialiseren om inkomsten te genereren die kunnen worden geïnvesteerd in het bedrijf. Généthon, een Frans R&D-bedrijf, onderzoekt 15 genetherapieën in klinische proeven voor neuromusculaire, bloed- en stofwisselingsziekten. Het non-profit bedrijf specialiseert zich ook in het ontwikkelen van nieuwe vectortechnologieën, het optimaliseren van bioproductiemethoden voor kostenreductie en grootschalige productie, en immunologisch onderzoek. Partnerschappen met biotech- en farmaceutische bedrijven vormen vaak een kernstrategie voor non-profits die fondsen willen opbrengen voor de ondersteuning van de late-fase klinische ontwikkeling en commercialisatie. Bewijs van conceptgegevens voor de eenmalige genetherapie Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) werd uitgevoerd en gepatenteerd door Généthon voordat het werd gelicenseerd aan AveXis, later overgenomen door Novartis, en vervolgens in 2019 voor het eerst goedgekeurd voor spinale spieratrofie (SMA). Frédéric Revah, CEO van Généthon: ‘Zijn een non-profit organisatie zit in ons DNA. We zijn opgericht door een patiëntengeleide organisatie AFM-Téléthon, die bijna €800 miljoen heeft geïnvesteerd in genetherapie-onderzoek, waarvan het grootste deel naar Généthon is gegaan. Sinds onze oprichting in 1990 komen bijna 70% van onze middelen van AFM-Téléthon en hun jaarlijkse fondsenwervingsevenement, dus eigenlijk van de generositeit van het Franse publiek. De overige middelen zijn gegenereerd uit deals met farmaceutische bedrijven. Bijvoorbeeld, de deal met Novartis voor royalty’s op Zolgensma is een belangrijke financiële stroom. Ook hebben we een deal met AskBio voor Pompe-ziekte, wat een groot potentieel heeft voor het ondersteunen van economische bronnen. In 1997, toen we overstapten van genetisch onderzoek naar genetherapie-onderzoek, waren mensen erg sceptisch over deze aanpak. Echter, door de duurzame en consistente steun van een patiëntorganisatie hebben we het kunnen doen – en doen nog steeds – om risico’s te nemen zowel wetenschappelijk als strategisch. Onze raad is vooral gericht op of ons onderzoek vooruitstrevend is en een verschil kan maken voor patiënten. Bovendien zijn veel van onze geneesmiddelen gericht op aandoeningen die zo zeldzaam zijn dat ze niet commercieel haalbaar zijn voor bedrijven of venture capital. Dus zonder non-profits die de ontwikkeling van therapieën aanzetten, kunnen deze patiënten mogelijk geen behandelopties krijgen. Onze enorme investeringen in genetherapieën zouden waarschijnlijk niet mogelijk zijn geweest onder een winstoogmerk model. Zijn een non-profit organisatie en hebben de patiëntorganisatie achter ons heeft ons in staat gesteld om onze programma’s door te zetten tijdens perioden waarin genetherapieën minder populair zijn bij investeerders. Aan de andere kant hebben we een gezond biotech-investeringsklimaat nodig, vooral voor aandoeningen die minder zeldzaam zijn, zoals Pompe-ziekte, waar de kans op partnerschappen belangrijk is. Dus we voelen de gevolgen van een afname van de financiering in het genetherapie-sector, en dit kan leiden tot vertragingen of vertragingen in de tijdslijnen. Onze genetherapie GNT0004 is gebaseerd op een AAV8-vector, die een microdystrofie-gen bevat, en bevindt zich in fase III-proeven in Europa en het Verenigd Koninkrijk. We plannen een voorwaardelijke goedkeuringsaanvraag in Europa in 2027 en hebben plannen om uit te breiden naar de VS. We hebben de doorslaggevende fase I/II/III-proeven gestart bij een dosis van 3×10¹³ vg/kg GNT0004, die is gebleken veilig en goed verdraagbaar te zijn. Deze dosis is lager dan in elke andere goedgekeurde of onderzochte genetherapie voor DMD. Onze gegevens vergelijken de trajecten van de North Star Ambulatory Assessment (NSAA)-scores tussen leeftijdsgenoteerde kinderen in de proef en onbehandelde kinderen uit dezelfde centra. Een toename van 4,7 punten werd waargenomen op de NSAA-schaal tussen drie behandelde en 34 onbehandelde kinderen een jaar na de behandeling. Voor verwijzing wordt een verschil van 2,5 punten als klinisch significant beschouwd. Tegelijkertijd waarnemen we een dramatische en duurzame afname van creatinekinase (CK), een sleutelbiomarker voor spierbeschadiging. In deze proeven worden patiënten op een specifiek punt in de evolutie van hun ziekte behandeld. We volgen de NSAA-scores van patiënten gedurende ten minste zes maanden voorafgaand aan de behandeling, zodat de genetherapie kan worden gestart op het punt waarop de NSAA-scores hun maximum bereiken of beginnen af te nemen. Door dit te doen, proberen we vervorming van de resultaten door de natuurlijke progressie van de ziekte te vermijden en kunnen we de statistische kracht van de klinische proef verbeteren. In het geval van GNT0004, kunnen we een partnerschap aangaan met een bedrijf om de ontwikkeling te versnellen, of we kunnen doorgaan met de Market Authorisation Application (MAA) intern. Tot nu toe zijn de goedkeurings- en marketingverantwoordelijkheden uitgelicenseerd. In zulke gevallen zijn we niet betrokken bij het prijsbeleid. Echter, we willen ervoor zorgen dat de prijs geen obstakel is voor patiënten en streven ernaar om dit schriftelijk vast te leggen tijdens discussies met potentiële partners. Voor ultra-zelzame ziekten geloven we dat marktgoedkeuring mogelijk niet altijd de beste methode is om patiënten toegang te bieden. In sommige ziekten kunnen er bijvoorbeeld slechts drie patiënten per jaar in Europa behandeling nodig hebben, waardoor het misschien niet zinvol is om het kostbare en tijdrovende goedkeuringsproces na te streven. Ons standpunt is dat in gevallen van ultra-zelzame ziekten waar geen commerciële model of kansen voor traditionele vormen van investering bestaan, toegang tot genetherapie kan worden geboden via een klinische proef en de kosten van deze behandeling kunnen worden vergoed door openbare (regerings)fondsen. We zijn daar nog niet, maar de regulerende mentaliteit in Europa begint zich aan te passen aan deze aanpak. Bijvoorbeeld in Frankrijk, als een arts denkt dat een patiënt kan profiteren van een geneesmiddel dat nog niet op de markt is, kan hij of zij een verzoek indienen voor Compassionate Access, en als dit wordt goedgekeurd door de regulerende autoriteiten, worden de behandelingskosten vergoed.
